Determinantes de la estabilización sostenida de beta

Nature Communications volumen 14, número de artículo: 4514 (2023) Citar este artículo

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En la diabetes tipo 2 temprana, la estrategia de “inducción” con terapia intensiva con insulina a corto plazo seguida de “mantenimiento” con metformina puede estabilizar la función de las células beta pancreáticas en algunos pacientes pero no en otros. Por tanto, buscamos dilucidar los determinantes de la estabilización sostenida de la función de las células beta. En este análisis secundario de ClinicalTrials.Gov NCT02192424, se asignó al azar a adultos con diabetes de ≤5 años de duración a una terapia de inducción con insulina de 3 semanas (glargina/lispro) seguida de mantenimiento con metformina, con o sin ciclos intermitentes de insulina de 2 semanas cada 3 semanas. meses durante 2 años. La estabilización sostenida (mayor función de las células beta a los 2 años que al inicio) se logró en 55 de 99 participantes. Los predictores independientes de estabilización sostenida fueron el cambio en la función de las células beta durante la inducción y los cambios en la resistencia a la insulina hepática y la alanina aminotransferasa durante el mantenimiento. Por lo tanto, la reversibilidad inicial de la disfunción de las células beta durante la inducción y la posterior preservación de la sensibilidad a la insulina hepática durante el mantenimiento se asocian con una estabilización sostenida de la función de las células beta después de un tratamiento a corto plazo con insulina y metformina.

ClinicalTrials.Gov NCT02192424

La historia natural de la diabetes tipo 2 (DM2) se caracteriza por el deterioro progresivo de la función de las células beta pancreáticas con el tiempo1. A pesar de los fundamentos genéticos de la disfunción de las células beta, existe un componente reversible en este proceso temprano en el curso de la DM2 que puede responder a intervenciones como la modificación intensiva del estilo de vida y la terapia intensiva con insulina (TI) a corto plazo2,3. De hecho, al mejorar la disfunción reversible de las células beta, estas intervenciones pueden incluso inducir una remisión de la diabetes2,3,4,5,6,7. Sin embargo, en última instancia, la durabilidad de tal resultado depende de la capacidad de mantener el efecto beneficioso de las células beta que se indujo con la intervención inicial. Por lo tanto, actualmente existe interés en desarrollar estrategias de tratamiento que puedan lograr la estabilización sostenida de la función de las células beta en la DM2 temprana y comprender los determinantes subyacentes de este efecto8,9.

Aquí mostramos que una de esas estrategias es la administración de IIT inicial a corto plazo (como terapia de inducción) seguida de metformina (como terapia de mantenimiento), un enfoque que ha demostrado estabilizar la función de las células beta durante 2 años en algunos pacientes, pero otros no10,11. Recientemente informamos los principales hallazgos del ensayo REmission Studies Evaluating Type 2 Diabetes - Intermittent Insulin Therapy Main (RESET-IT Main), que demostró que la adición de ciclos intermitentes de IIT no mejora aún más el efecto beneficioso sobre la función de las células beta logrado. con IIT de inducción inicial seguida de mantenimiento con metformina11. Es de destacar que esta población de ensayo se sometió a una caracterización detallada de la función metabólica (incluida la sensibilidad a la insulina y la función de las células beta) en 10 ocasiones durante 2 años, brindando así la oportunidad de evaluar la respuesta metabólica a lo largo del tiempo y los determinantes de su durabilidad. Por lo tanto, en este contexto, ahora buscamos dilucidar los determinantes de la estabilización sostenida de la función de las células beta en respuesta a la IIT y metformina a corto plazo en la DM2 temprana. En este documento demostramos que (i) la reversibilidad inicial de la disfunción de las células beta durante la inducción y (ii) la preservación posterior de la sensibilidad a la insulina hepática durante el mantenimiento se asocian con la estabilización sostenida de la función de las células beta en respuesta a la IIT y la metformina a corto plazo.

El ensayo principal RESET-IT (ClinicalTrials.Gov NCT02192424) fue un ensayo multicéntrico de brazos paralelos en el que adultos con DM2 fueron asignados aleatoriamente a recibir terapia de inducción con un ciclo de IIT de 3 semanas, seguido de una terapia de mantenimiento que consistía en ( i) metformina sola o (ii) metformina con ciclos intermitentes de 2 semanas de IIT a corto plazo administrados cada 3 meses durante 2 años. Como se informó recientemente11, el resultado primario de la función de las células beta ajustada al valor inicial a los 2 años (medida por el Índice de sensibilidad-secreción de insulina-2 (ISSI-2)) no difirió entre los dos brazos de tratamiento. El análisis secundario actual se centró en la estabilización sostenida de la función de las células beta en esta población de estudio, definida por un ISSI-2 más alto a los 2 años (o en la última visita del estudio) que al inicio (es decir, que refleja una mejora en la función de las células beta, en (en contraste con el deterioro con el tiempo que típicamente caracteriza la historia natural de la DM2).

La Tabla 1 muestra las características iniciales de la población de estudio estratificada en los siguientes 2 grupos: (i) participantes que tuvieron una estabilización sostenida de la función de las células beta durante 2 años (n = 55) y (ii) aquellos que no tuvieron dicha estabilización (n=44). Al inicio del estudio, no hubo diferencias entre estos grupos en edad, sexo, origen étnico, duración de la diabetes, monoterapia con metformina antes del ensayo, IMC, cintura o sensibilidad/resistencia a la insulina (índice de Matsuda, Modelo de Homeostasis de Evaluación de la Resistencia a la Insulina (HOMA-IR) )). Sin embargo, aquellos que lograron la estabilización tenían A1c más alta (media 6,7% frente a 6,4%, p = 0,02) que sus pares, junto con una mayor glucemia en la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) (glucemia en ayunas: p = 0,0003; 2 h glucosa: p = 0,02). De acuerdo con estos hallazgos, el grupo de estabilización tenía una menor función de las células beta al inicio del estudio que el grupo sin estabilización (ISSI-2: p = 0,004; índice insulinogénico/HOMA-IR: p = 0,04; ΔCpéptido0-120/Δglucosa0-120 × Matsuda: p = 0,02; ΔISR0-120/Δgluc0-120 × Matsuda: p = 0,03).

Durante las 3 semanas de IIT de inducción, el control glucémico fue similar en los 2 grupos, como lo demuestra el perfil de las mediciones medias de glucosa capilar a lo largo del día (Figura 1 complementaria). Sin embargo, después de 3 semanas de IIT de inducción, ya no hubo diferencias significativas entre los dos grupos ni en las medidas glucémicas ni en la función de las células beta (Tabla 2). De hecho, en comparación con sus pares, aquellos que lograron la estabilización tuvieron una mayor recuperación de la función de las células beta (cambio desde el inicio a las 3 semanas: ISSI-2 p = 0,004; ΔCpéptido0-120/Δglucosa0-120 × Matsuda p = 0,007 ; ΔISR0-120/Δgluc0-120 × Matsuda p = 0,02), junto con una mayor disminución de la glucosa en ayunas (p = 0,02) y la glucosa de 2 h en la OGTT (p = 0,0002). Por lo tanto, el grupo de estabilización tenía una peor función de las células beta al inicio del estudio que respondía a la inducción IIT, lo que no produjo diferencias significativas entre los 2 grupos a las 3 semanas (Tabla 2).

A continuación examinamos la fase de mantenimiento (de 3 semanas a 2 años). Es de destacar que los grupos de estabilización y no estabilización no difirieron en la terapia de mantenimiento a la que se asignó al azar a los participantes (Tabla 2). De manera similar, el tiempo hasta la pérdida inicial de estabilización de la función de las células beta no difirió entre los participantes asignados al azar a metformina sola y los asignados al azar a metformina con IIT intermitente (rango logarítmico p = 0,46; figura complementaria 2). A los 2 años, aquellos que lograron la estabilización tenían una mejor función de las células beta que sus pares (las 4 medidas: p ≤ 0,02), junto con una mejor sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo (índice de Matsuda: p = 0,0008), una menor resistencia a la insulina hepática ( HOMA-IR: p = 0,00004) y menor glucosa a las 2 h en la OGTT (p = 0,03) (Tabla 3). Por lo tanto, 2 grupos que eran comparables a las 3 semanas tuvieron diferencias significativas a los 2 años que no parecían ser atribuibles a su terapia de mantenimiento, planteando así la cuestión de posibles cambios diferenciales durante el tiempo intermedio.

Primero examinamos los cambios progresivos a lo largo del tiempo en la respuesta de la glucosa a la OGTT en los 2 grupos (Figura complementaria 3). Al inicio del estudio, el grupo de estabilización tenía niveles de glucosa más altos en los 5 puntos temporales del OGTT (Panel A), pero estas diferencias se eliminaron después de 3 semanas de IIT de inducción (Panel B). Luego, el perfil de glucosa no difirió entre los grupos a los 6 meses (Panel C) y a los 12 meses (Panel D). Sin embargo, a los 18 y 24 meses, la respuesta de la glucosa ahora era mayor en el grupo sin estabilización que en aquellos que lograron la estabilización (Paneles E y F, respectivamente), lo que sugiere cambios diferenciales subyacentes en la función metabólica.

La comparación de los cambios absolutos en los parámetros metabólicos entre 3 semanas y 2 años mostró diferencias entre los grupos en adiposidad (IMC: p = 0,004; circunferencia de la cintura: p = 0,03), ALT (p = 0,01), glucemia (glucosa en ayunas: p = 0,02; glucosa a las 2 h: p = 0,008; A1c: p = 0,0001), HOMA-IR (p = 0,0008), ISSI-2 (p = 0,0004) e índice insulinogénico/HOMA-IR (p = 0,00009) (Tabla 3). Para determinar si estas medidas cambiaban de manera diferencial a lo largo del tiempo entre los 2 grupos, a continuación realizamos análisis de regresión de mínimos cuadrados generalizados (Fig. 1). Como se anticipó, hubo cambios diferenciales a lo largo del tiempo en ISSI-2 (p = 0,0001) y el índice insulinogénico/HOMA-IR (p = 0,0004) durante el mantenimiento de 3 semanas a 2 años, y el grupo sin estabilización mostró pérdida de función de las células beta (Fig. 1a, b). Es de destacar que el IMC (p = 0,033) también cambió de manera diferencial entre los grupos, con una disminución evidente con el tiempo en el grupo de estabilización, aunque la circunferencia de la cintura (p = 0,32) no mostró tal cambio diferencial (Fig. 1c, d). Sin embargo, hubo cambios diferenciales tanto en la sensibilidad de todo el cuerpo (índice de Matsuda: p = 0,044) como en la resistencia a la insulina hepática (HOMA-IR: p = 0,001), con un claro deterioro de cada uno en el grupo sin estabilización (Fig. 1e, F).

(a) ISSI-2; (b) índice insulinogénico/HOMA-IR, (c) IMC, (d) circunferencia de la cintura, (e) índice de Matsuda; y (f) HOMA-IR, comparando aquellos con estabilización de la función de las células beta durante 2 años y aquellos sin dicha estabilización. Post-IIT indica el comienzo de la fase de mantenimiento que va desde 3 semanas hasta 24 meses. Los valores de p pertenecen al término de interacción entre el grupo y el tiempo durante la fase de mantenimiento de 3 semanas a 24 meses. Datos presentados como media ± error estándar. Número de participantes: sin estabilización n = 44; estabilización n = 55.

Finalmente, realizamos análisis de regresión logística para identificar determinantes independientes de la estabilización de la función de las células beta a los 2 años (Tabla 4). En un modelo central ajustado por edad, duración de la diabetes, ISSI-2 inicial y cambio en la circunferencia de la cintura de 3 semanas a 2 años, tanto el cambio en ISSI-2 durante la inducción como el cambio en el índice de Matsuda durante el mantenimiento surgieron como predictores independientes. de estabilización de la función de las células beta (Modelo I). Tras la sustitución del cambio en la circunferencia de la cintura con un cambio en el IMC de 3 semanas a 2 años, la última medida (cambio en el IMC) reemplazó el cambio simultáneo en el índice de Matsuda como un predictor significativo (Modelo II). En comparación con el Modelo I, este cambio mejoró el rendimiento del modelo (el área bajo la curva (AUC) aumentó y el Criterio de información de Akaike (AIC) disminuyó). Estos parámetros del modelo se mejoraron aún más con el reemplazo del cambio en el índice de Matsuda con el cambio en HOMA-IR de 3 semanas a 2 años (Modelo III). Con este modelo, el cambio en ISSI-2 durante la inducción siguió siendo un predictor independiente de estabilización (aOR = 1,02 [IC 95% 1,00–1,03], p = 0,005), mientras que el cambio en HOMA-IR durante el mantenimiento de 3 semanas a 2 semanas años reemplazó el cambio concurrente en el IMC como un predictor significativo (aOR = 0,64 [0,49–0,83], p = 0,0007).

A continuación, realizamos análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de estos hallazgos del Modelo III central (Tabla 4). Estos análisis revelaron que la adición de actividad física total durante los 2 años no cambió los predictores significativos (Modelo IV). Sin embargo, tras su adición al modelo (Modelo V), el cambio en ALT de 3 semanas a 2 años surgió como un predictor adicional de estabilización de la función de las células beta a los 2 años (aOR = 0,92 [0,86–0,99] , p = 0,02), junto con el cambio concomitante en HOMA-IR durante el mantenimiento (aOR = 0,54 [0,38–0,77], p = 0,0007) y el cambio en ISSI-2 durante la inducción (aOR = 1,01 [1,00–1,03], p = 0,02). Además, este modelo demostró un mejor rendimiento que el Modelo III central (prueba de índice de verosimilitud p = 0,015).

En análisis de sensibilidad adicionales, repetimos los análisis de regresión logística central reemplazando ISSI-2 con cada una de las otras 3 medidas de la función de las células beta. Los predictores significativos del modelo central anterior persistieron cuando se reemplazó el ISSI-2 como medida de la función de las células beta con el índice insulinogénico/HOMA-IR, ΔCpeptide0-120/Δglucose0-120 × Matsuda y ΔISR0-120/Δgluc0-120 × Matsuda. , respectivamente, con la única excepción de que el cambio en el índice insulinogénico/HOMA-IR durante la inducción no alcanzó significación. Reconociendo que el análisis actual se realizó en los 99 participantes del estudio (de 108) que completaron al menos 1 año de seguimiento, repetimos los análisis de regresión logística en todos los participantes que completaron al menos 1 visita del estudio después de recibir cualquier terapia de mantenimiento. (es decir, completó al menos la visita de 3 meses). En estos análisis de sensibilidad en 105 participantes del estudio, las variables significativas de la Tabla 4 persistieron como predictores de la estabilización de la función de las células beta (definida por la última visita del estudio, en lugar de a los 2 años).

En este estudio, mostramos que 55 de 99 pacientes con DM2 lograron una estabilización sostenida de la función de las células beta durante 2 años en respuesta a la IIT de inducción seguida de mantenimiento con metformina. Estos individuos tenían una función de las células beta más deficiente que sus pares al inicio del estudio, pero experimentaron una mayor recuperación de la misma en respuesta a 3 semanas de IIT de inducción. Durante los siguientes 2 años, tuvieron una mayor estabilidad de peso/adiposidad, sensibilidad a la insulina hepática y ALT en comparación con sus pares y, en última instancia, exhibieron una mejor función de las células beta y control glucémico. Los análisis de regresión logística revelaron 3 predictores independientes de la estabilización sostenida de la función de las células beta: el cambio en ISSI-2 durante la inducción IIT y los cambios en HOMA-IR y ALT durante el mantenimiento. Por lo tanto, surge que la reversibilidad inicial de la disfunción de las células beta durante la inducción y la posterior preservación de la sensibilidad a la insulina hepática durante el mantenimiento son determinantes subyacentes de la estabilización sostenida de la función de las células beta en respuesta a la IIT y la metformina a corto plazo.

Dos elementos de estos datos apuntan al papel de la disfunción reversible de las células beta. En primer lugar, es notable que aquellos que finalmente lograron la estabilización 2 años después tenían una función de las células beta más deficiente (no mejor) que sus pares al inicio. En segundo lugar, en respuesta a la IIT de inducción, experimentaron una mayor mejora en la función de las células beta que sus pares. Es importante destacar que cuando ambas variables se incluyeron en el modelo óptimo (Modelo V en la Tabla 4, Panel B), solo el cambio en ISSI-2 desde el inicio hasta las 3 semanas fue un predictor independiente significativo de la estabilización sostenida de la función de las células beta. En otras palabras, la recuperación inicial de la función de las células beta después de la inducción reemplazó la medida inicial para predecir la estabilización 2 años después. Estos hallazgos son consistentes con el papel informado de la disfunción reversible de las células beta en la determinación de la remisión de la diabetes con la intervención en el estilo de vida2. Actualmente, la presencia de disfunción reversible sólo es identificable retrospectivamente ya que las medidas existentes de la función de las células beta no pueden distinguir entre componentes reversibles e irreversibles. El creciente reconocimiento de la importancia de la disfunción reversible de las células beta, respaldado por los hallazgos del presente documento, subraya la necesidad de identificar marcadores fenotípicos que puedan indicar su presencia al inicio del estudio. De hecho, tal conocimiento podría informar prospectivamente la selección sensata de intervenciones que puedan mejorar la disfunción reversible de las células beta (como la modificación intensiva del estilo de vida y la IIT a corto plazo).

Después de abordar la disfunción reversible de las células beta con terapia de inducción, el siguiente desafío es mantener este efecto beneficioso. En este sentido, el pensamiento actual sostiene que mejorar la sensibilidad a la insulina (por ejemplo, mediante la pérdida de peso) puede aliviar las demandas secretoras impuestas a las células beta y, por lo tanto, reducir su deterioro funcional en la DM2. Por el contrario, el aumento de peso puede aumentar la resistencia a la insulina y acelerar la desaparición de las células beta. En este contexto, es notable que, durante el mantenimiento de 3 semanas a 2 años, hubo cambios diferenciales a lo largo del tiempo en el IMC entre los grupos de estabilización y no estabilización, con evidencia de una disminución en el grupo de estabilización (Fig. 1C). ). Sin embargo, mucho más sorprendentes fueron los cambios diferenciales en la sensibilidad/resistencia a la insulina, que posiblemente reflejan secuelas posteriores de los cambios en el IMC. De hecho, durante este tiempo, el grupo sin estabilización experimentó un deterioro de la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo (índice de Matsuda) y de la resistencia a la insulina hepática (HOMA-IR), en contraste con la relativa estabilidad de estas medidas en el grupo de estabilización (Fig. 1E). , F). Además, el desarrollo secuencial del modelo de regresión logística central en el Panel A de la Tabla 4 muestra que el cambio en HOMA-IR de 3 semanas a 2 años suplantó los cambios concomitantes en Matsuda, IMC y cintura en la predicción de la estabilización sostenida de las células beta. función. Estos datos sugieren la importancia específica de la sensibilidad a la insulina hepática como determinante de la función de las células beta.

Este papel emergente de la sensibilidad a la insulina hepática está respaldado por observaciones anteriores. En primer lugar, en mujeres con diabetes gestacional reciente, se ha demostrado que el empeoramiento de la resistencia a la insulina hepática en el primer año posparto predice de forma independiente la disminución de la función de las células beta, mientras que los cambios concurrentes en la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo (Matsuda) y el peso no lo hacen12. En segundo lugar, en la DM2 temprana, el cambio en HOMA-IR después de 4 semanas de IIT se ha asociado con el cambio concomitante en la función de las células beta13. En tercer lugar, en el ensayo CORonary Diet Intervention with Olive oil and cardiovascular PREVention (CORDIOPREV), una mayor sensibilidad basal a la insulina hepática surgió como un predictor de la probabilidad de lograr la remisión de la diabetes con dietas mediterráneas y bajas en grasas14. El estudio actual amplía estos hallazgos al demostrar la importancia potencial de preservar la sensibilidad a la insulina hepática para la durabilidad de los efectos beneficiosos sobre las células beta de la IIT inicial a corto plazo.

Es de destacar que, si bien el cambio en HOMA-IR de 3 semanas a 2 años reemplazó los cambios en Matsuda, IMC y cintura, la consideración del cambio concomitante en ALT arrojó el modelo óptimo de estabilización sostenida de la función de las células beta ( Modelo V en la Tabla 4 Panel B). Además, el cambio en ALT de 3 semanas a 2 años surgió como un predictor significativo en este modelo, junto con el cambio en HOMA-IR. Estos datos implican aún más el papel del hígado en la determinación de la salud de las células beta y sugieren la presencia de otros elementos relevantes más allá de la resistencia a la insulina hepática, como lo refleja HOMA-IR. Una posibilidad a este respecto es la grasa hepática, cuyo impacto justifica una evaluación en futuros estudios de la trayectoria a largo plazo de la función de las células beta. De hecho, el surgimiento del cambio en ALT como un predictor significativo en la Tabla 4 puede estar apuntando potencialmente a la importancia del depósito regional de grasa para determinar este resultado. Una limitación de este estudio es que los participantes no fueron evaluados para detectar enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica concomitante.

Una limitación adicional es el tamaño de muestra relativamente modesto (n = 99), que impidió el ajuste para comparaciones múltiples, de modo que estos análisis deben interpretarse con cautela como generadores de hipótesis. Con un tamaño de muestra más grande, especulamos que el cambio en el IMC durante la fase de mantenimiento puede haber surgido como un predictor negativo significativo adicional de la estabilización sostenida de la función de las células beta durante dos años en los análisis de regresión logística de la Tabla 4, junto con sus consecuencias posteriores. implicaciones para la sensibilidad a la insulina como se refleja en el cambio concomitante en HOMA-IR. Otra limitación es que la sensibilidad/resistencia a la insulina y la función de las células beta se midieron con índices sustitutos basados en OGTT en lugar de estudios de pinzamiento. Sin embargo, cabe señalar que todos estos índices son medidas validadas y establecidas que han sido ampliamente aplicadas en estudios previos3,11,15,16,17,18,19,20,21. Además, las demandas de los estudios de pinza habrían dificultado que los participantes se sometieran a tales evaluaciones en 10 ocasiones durante 2 años. En el estudio actual, estas evaluaciones en serie proporcionaron una visión única de los cambios a lo largo del tiempo en la función metabólica.

En conclusión, el tratamiento con 3 semanas de IIT de inducción seguido de mantenimiento con metformina logró la estabilización de la función de las células beta durante 2 años en 55 de 99 participantes. Estos individuos tenían una función de las células beta más deficiente que sus pares al inicio del estudio, pero experimentaron una mayor recuperación funcional de la misma en respuesta a la inducción de IIT, lo que sugiere la reversibilidad de la disfunción de las células beta. Sus cambios posteriores en HOMA-IR y ALT durante los 2 años siguientes surgieron como predictores significativos de la estabilización sostenida de la función de las células beta, junto con la respuesta inicial de las células beta a la inducción de IIT. Por lo tanto, la reversibilidad inicial de la disfunción de las células beta durante la inducción y la posterior preservación de la sensibilidad a la insulina hepática durante el mantenimiento son cambios fisiológicos asociados con la estabilización sostenida de la función de las células beta en respuesta a la IIT y la metformina a corto plazo.

Este ensayo clínico multicéntrico fue aprobado por las juntas de ética de la investigación del Hospital Mount Sinai (Toronto, ON), la Western University (Londres, ON) y Hamilton Health Sciences (Hamilton, ON), que fueron los sitios donde se llevó a cabo el estudio. El ensayo se registró en ClinicalTrials.Gov NCT02192424. Se llevó a cabo de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas y los principios de la Declaración de Helsinki, y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. El protocolo del estudio se describió previamente en detalle, junto con el informe del resultado primario11.

Los criterios de inclusión incluyeron edad entre 30 y 80 años y duración de la DM2 ≤ 5 años. Antes del ensayo, los participantes podían ser tratados con metformina o únicamente con un estilo de vida. Los criterios de exclusión incluyeron tratamiento con medicación antidiabética distinta de metformina, tasa de filtración glomerular estimada <50 ml/min y enfermedad hepática conocida o transaminasas > 2,5 veces por encima de lo normal.

Los participantes suspendieron la metformina (si corresponde) y ayunaron durante la noche antes de la visita inicial, en la que completaron una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) de 2 h con 75 g. En esta visita, recibieron instrucciones sobre prácticas de estilo de vida saludables para el manejo de la DM222,23 (que se les animó a continuar durante todo el ensayo) y fueron asignados al azar (1:1) mediante una secuencia de asignación aleatoria generada por computadora a uno de los siguientes regímenes: ( i) 3 semanas de IIT de inducción seguidas de terapia de mantenimiento con metformina diaria posteriormente durante 2 años o (ii) el mismo régimen pero con metformina de mantenimiento complementada con ciclos de 2 semanas de IIT cada 3 meses (es decir, a los 3, 6 -, 9, 12, 15, 18 y 21 meses).

Estos 2 protocolos de tratamiento se han descrito en detalle anteriormente en la ref. 11. En resumen, en ambos grupos, la IIT de inducción se administró en forma de múltiples inyecciones diarias que consistían en insulina glargina y lispro preprandial antes de acostarse. Las dosis se ajustaron para alcanzar un nivel de glucosa en ayunas entre 4,0 y 6,0 mmol/l y una glucosa postprandial de 2 h < 8 mmol/l en el autocontrol. El último día de la inducción de 3 semanas, la dosis final de insulina fue lispro antes de la cena (sin glargina antes de acostarse). Luego, los participantes ayunaron durante la noche y completaron su OGTT de 3 semanas a la mañana siguiente.

Después de la OGTT de 3 semanas, los participantes comenzaron una terapia de mantenimiento que consistía en (i) metformina o (ii) metformina + IIT intermitente. En ambos grupos, la metformina se inició con 1000 mg/día durante 2 semanas, seguida de 2000 mg/día o la dosis máxima tolerada posteriormente. En el grupo de IIT intermitente, se administró un ciclo de IIT de 2 semanas cada 3 meses con los mismos objetivos de glucosa que durante la inducción, como se describió anteriormente en detalle en la ref. 11. Estos cursos de IIT de 2 semanas se iniciaron en visitas de estudio a los 3, 6, 9, 12, 15, 18 y 21 meses, luego de completar una OGTT en cada una de estas visitas. Se realizó una OGTT final a los 24 meses.

Los OGTT en serie de 2 h 75 g permitieron la evaluación de los índices fisiológicos que reflejan la sensibilidad/resistencia a la insulina y la función de las células beta. Los participantes ayunaron durante la noche antes de cada OGTT y mantuvieron el ayuno con metformina la mañana de la prueba. Durante cada OGTT, se extrajeron muestras de sangre venosa en ayunas y a los 30, 60, 90 y 120 minutos después del desafío. Se midieron la glucosa, la insulina y el péptido C de estas muestras, como se describió anteriormente en la ref. 11. La sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo se evaluó mediante el índice de Matsuda15 y la resistencia a la insulina hepática se evaluó mediante la Evaluación del modelo de homeostasis (HOMA-IR)16. La función de las células beta se evaluó de 4 maneras, siendo la medida principal el Índice de Sensibilidad-Secreción de Insulina-2 (ISSI-2) (cuyo valor inicial ajustado a los 2 años fue el resultado principal del ensayo). ISSI-2 es una medida validada de compensación de células beta basada en OGTT que es análoga al índice de disposición de la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, frente al cual ha sido validado directamente17,18. Las otras 3 medidas de la función de las células beta fueron (i) índice insulinogénico/HOMA-IR, (ii) ΔCpep0-120/Δgluc0-120 × índice de Matsuda y (iii) ΔISR0-120/Δgluc0-120 × índice de Matsuda (donde ISR es la tasa de secreción de insulina prehepática determinada por la deconvolución del péptido C), y estos índices se calculan como se describió anteriormente en las referencias. 3,11.

Los resultados primarios y secundarios del ensayo se informaron previamente en detalle11. El análisis secundario actual se centró en la estabilización sostenida de la función de las células beta, que se definió por tener un ISSI-2 más alto a los 2 años (o en la última visita del estudio) que al inicio. De los 108 participantes del estudio, hubo 9 personas cuya última visita del estudio se produjo en <12 meses, lo que representa una duración del seguimiento que se consideró insuficiente para determinar la estabilización sostenida de la función de las células beta. Por tanto, el análisis actual se realizó en los 99 participantes en los que se pudo evaluar la estabilización sostenida de la función de las células beta.

Los análisis estadísticos se realizaron con R 4.2.2, con valores de P de dos colas <0,05 considerados estadísticamente significativos. Se probó la normalidad de la distribución de las variables continuas y, cuando fue necesario, se realizó una transformación logarítmica natural de las variables asimétricas. La población de estudio se estratificó primero en aquellos que lograron y no lograron la estabilización de la función de las células beta. Las características de los grupos de estabilización y no estabilización al inicio del estudio, después de 3 semanas de IIT de inducción y después de 2 años de terapia de mantenimiento se compararon mediante Análisis de Varianza (variables normalmente distribuidas) o prueba de Kruskal-Wallis (variables asimétricas), o Chi -Prueba del cuadrado (variables categóricas) (Tablas 1 a 3). Se determinó el perfil diario de glucosa en sangre capilar media durante la IIT de inducción para cada grupo (Figura 1 complementaria). El tiempo hasta la pérdida inicial de estabilización de la función de las células beta (definida por 2 visitas consecutivas con ISSI-2 más bajo que al inicio) se comparó entre los brazos de tratamiento mediante una prueba de rango logarítmico (Figura complementaria 2). La respuesta de la glucosa en la OGTT se comparó entre los grupos de estabilización y no estabilización en 6 visitas del estudio, con diferencias en cada momento de la prueba evaluada mediante la prueba t (Figura complementaria 3). Los cambios longitudinales a lo largo del tiempo en ISSI-2, índice insulinogénico/HOMA-IR, IMC, circunferencia de la cintura, índice de Matsuda y HOMA-IR se compararon entre los grupos mediante regresión de mínimos cuadrados generalizados (GLS), en la que el efecto de interacción entre el grupo y Se examinó el tiempo (Fig. 1). Se realizaron análisis de regresión logística para desarrollar un modelo central de predictores de estabilización de la función de las células beta durante 2 años entre la edad, la duración de la diabetes, el registro inicial del ISSI-2, el cambio en el ISSI-2 durante la inducción y los cambios en la cintura/IMC. y Matsuda/HOMA-IR durante el mantenimiento (Tabla 4 Panel A). El área bajo la curva (AUC) y el criterio de información de Akaike (AIC) permitieron la comparación de los modelos no anidados I, II y III con respecto a la precisión de la predicción y la bondad de ajuste, donde el AUC más alto y el AIC más bajo identificaban el núcleo. modelo. Los análisis de sensibilidad se realizaron agregando la actividad física total durante 2 años (evaluada mediante el cuestionario de Baecke24,25) o el cambio en ALT durante el mantenimiento al modelo central, y se realizaron pruebas de índice de probabilidad para comparar modelos de regresión anidados (Tabla 4, Panel B).

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los datos no identificados pueden estar disponibles bajo acceso restringido por parte del autor correspondiente ([email protected]), para fines académicos, sujeto a un acuerdo de transferencia de material y la aprobación de la Junta de Ética en Investigación del Hospital Mount Sinai. Los datos de los participantes individuales que subyacen a los resultados informados en este artículo pueden estar disponibles mediante este mecanismo, después de la desidentificación, para lograr los objetivos de la propuesta aprobada. El acceso se controla de esta manera debido a la naturaleza clínica de los datos. El protocolo del estudio también puede estar disponible de esta manera. Este mecanismo de acceso a datos estará disponible a partir de los 9 meses y hasta los 36 meses posteriores a la publicación de este artículo. Intentaremos responder a las solicitudes dentro de los 3 meses, dependiendo de la capacidad de la Junta de Ética en Investigación para hacerlo dentro de este plazo. Los datos de origen de las cifras se proporcionan con este documento. Los datos originales se proporcionan con este documento.

El código utilizado para los análisis estadísticos está disponible en Github en el siguiente enlace: https://github.com/rretnakaran/Determinants-of-Beta-cell-Function.git

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RR ocupa la Cátedra Boehringer Ingelheim en Preservación, Función y Regeneración de Células Beta en el Hospital Mount Sinai. SBH ocupa la Cátedra Diabetes Canada en Manejo de la Diabetes en la Western University. SMR ocupa la Cátedra Brian W. Gilbert de Atención Primaria de Salud en Western University. HCG ocupa la Cátedra del Instituto de Salud Poblacional McMaster-Sanofi en Investigación y Atención de la Diabetes. Este estudio fue apoyado por los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR) (MOP 133701) (RR). El financiador no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos ni en la redacción del manuscrito.

Centro Leadership Sinai para la Diabetes, Hospital Mount Sinai, Toronto, Canadá

Ravi Retnakaran, Jiajie Pu, Alexandra Emery, Caroline K. Kramer y Bernard Zinman

División de Endocrinología, Universidad de Toronto, Toronto, Canadá

Ravi Retnakaran, Caroline K. Kramer y Bernard Zinman

Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum, Hospital Mount Sinai, Toronto, Canadá

Ravi Retnakaran, Caroline K. Kramer y Bernard Zinman

Departamento de Medicina Familiar, Facultad de Medicina y Odontología Schulich, Western University, Londres, Canadá

Stewart B. Harris y Sonja M. Reichert

División de Endocrinología, Universidad McMaster, Hamilton, Canadá

Hertzel C. Gerstein y Natalia McInnes

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RR y BZ diseñaron el estudio. RR, AE, SBH, SR, HCG, NM, CKK y BZ implementaron el estudio y adquirieron los datos. RR dirigió la implementación general del estudio. AE supervisó la coordinación de la investigación. JP realizó los análisis estadísticos. RR escribió el manuscrito. RR y JP verificaron los datos. Todos los autores contribuyeron a la interpretación de los datos y la revisión crítica del manuscrito. Todos los autores aprobaron el manuscrito. RR es garante de este trabajo.

Correspondencia a Ravi Retnakaran.

RR informa subvenciones de Boehringer Ingelheim, subvenciones y honorarios personales de Novo Nordisk, honorarios personales de Sanofi, honorarios personales de Eli Lilly, fuera del trabajo presentado. SBH informa subvenciones y honorarios personales de Sanofi, subvenciones y honorarios personales de Novo Nordisk, subvenciones y honorarios personales de AstraZeneca, honorarios personales de Eli Lilly, honorarios personales de Janssen, subvenciones y honorarios personales de Abbott, fuera del trabajo presentado. SMR informa honorarios personales y apoyo no financiero de Boehringer Ingelheim, Janssen, Eli Lilly, Sanofi, Bayer y AstraZeneca; subvenciones, honorarios personales y apoyo no financiero de Abbott y Novo Nordisk; honorarios personales de Western University, Schulich School of Medicine and Dentistry y la Federación de Mujeres Médicas de Canadá; subvenciones del Instituto Canadiense de Investigación en Salud, fuera del trabajo presentado. NM informa subvenciones y apoyo no financiero de AstraZeneca, subvenciones y apoyo no financiero de Merck, subvenciones y apoyo no financiero de Sanofi, fuera del trabajo presentado. HCG informa sobre subvenciones para investigación de Eli Lilly, AstraZeneca, Merck, Novo Nordisk y Sanofi; honorarios por hablar de Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Sanofi, DKSH y Zuellig; y honorarios de consultoría de Abbott, Covance, Eli Lilly, Novo Nordisk, Sanofi, Pfizer y Kowa. CKK informa sobre subvenciones de investigación de Boehringer Ingelheim. JP, AE y BZ no tienen nada que revelar.

Nature Communications agradece a Jianping Weng, Jochen Seufert y Jingwei Wu por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Un archivo de revisión por pares está disponible.

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Retnakaran, R., Pu, J., Emery, A. et al. Determinantes de la estabilización sostenida de la función de las células beta después de la terapia con insulina a corto plazo en la diabetes tipo 2. Nat Comuna 14, 4514 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40287-w

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Recibido: 04 de abril de 2023

Aceptado: 20 de julio de 2023

Publicado: 27 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-40287-w

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